一、 癫痫的分子遗传研究
近年来，大量的遗传学研究资料证明，癫痫确是一遗传性疾病，包括原发性和继发性癫痫。遗传是癫痫发病的主要原因，而从胚胎开始到发病前各个方面的因素对脑所造成的伤害是癫痫发病的主要外。也就是说，癫痫发病的原因主要是由内外两大因素决定的。
在病因学研究方面，已有不少于10种人类癫痫基因被定位。一些原认为是纯症状性的癫痫类型，如额叶癫痫也发现有遗传性，且其基因也得以定位。以颞叶癫痫为代表的病理机理方面的研究取得了明显的进展，目前已明确癫痫发作可导致海马细胞死亡和海马硬化。
下列有三方面的资料说明遗传因素的作用：
1． 约有150种基因遗传综合征可合并癫痫或肌阵挛。
2． 有一部分原发性全身性癫痫发作具有明确的遗传性，有的基因位点已经确定。
此外，热性惊厥与光敏感性癫痫发作者其一级亲属有类似疾病者甚多。
3． 一部份继发性癫痫（发继发于肿瘤、外伤）也具有一定遗传特征，其亲属若有脑瘤时，并发癫痫者较多见，即使没有发作，做脑电图时可以发现3HZ棘慢波。
在人类的癫痫中至少有20%为遗传性癫痫。第一个被发现的人类癫痫基因是导致肌阵挛性癫痫破碎红纤维综合征的线粒体基因，由Wallace等于1990年发现的。到目前为止，几种人类癫痫的染色体基因定位情况如下：
良性家庭性新生儿惊厥，一种较罕见的常染色体显性遗传疾病。发作常起于生后每2~3天，为较频繁的阵挛性发作或呼吸暂停，第7天后发作逐渐减少，多在6个月内停止，小孩生长发育不受影响，无特定的脑电图标准。其基因定位于20号染色体长臂（20q）。但也有与20q无关，而定位于8q的家系报道。
少年肌阵挛性癫痫，是一种较常见的起病于青春期前后的癫痫综合征，主要表现为泛化性肌阵挛性癫痫发作和相应的脑电图改变，以及光刺激敏感性。其遗传方式多样。多数报道认为其基因定位于6号染色体臂（6q），但也有不同的结果，其原因可能有二：一是病人来源的非均一性，肌阵挛性发作也可见于其他特发性癫痫病人，诊断上有时不易区分；二是遗传异质性。很多报道提示该病可能由一个以上部位的基因突变而致。
进行性肌阵挛性癫痫，多在青少年期起病，主要表现为肌阵挛性及其它类型的癫痫发作、进行性智能损害、共济失调和锥体束征等。多为常染色体隐性遗传，多数家系的基因定位于21q，个别家系的基因定位于8q。
其它可导致进行性肌阵挛性癫痫的疾病，如神经腊祥质脂褐质沉积症，为常染色体隐性遗传，其基因定位于16q；高雪病，为常染色体隐性遗传，其基因定位于1q，粘脂病I型，其基因定位于10q，肌阵挛性癫痫破碎红纤维综合征，为线粒体DNA突变而致。
结节硬化为皮肤神经综事征中较常见的一种，为常染色体显性遗传性疾病，主要表现为智能低下，癫痫和皮脂腺瘤。其基因定们分别为9q34和11q23的家系。
近年来发现了不少遗传性部分性癫痫类型的家系，如常染色体显性遗传性夜发性额叶癫痫、家族性颞叶癫痫、伴失用的常染色体显性遗传性中央回癫痫等，据报道，前两者的基因分别定位于20q13.2和10q。
此外，有关癫痫的分子遗传学研究的一个重要方面是遗传性癫痫模型的研究。如仅在小鼠的模型上就至少已发现17种导致癫痫的单点突变。有关受体和离子通道的cDNA克隆对癫痫机理的研究也起着极大的作用。
但到目前为止，尚无人类癫痫基因被克隆，且随着有关研究的深入，也提出了不少新问题，如遗传异质性问题，即同一临床类型的癫痫有一个以上的基因位点，它们之间有何联系，不同遗传癫痫类型的基因改变是否和如何通过某一共同途径来影响神经元的兴奋性，目前发现的异常基因有何潜在的治疗和预防价值，总之，之方面的研究仅仅是开始。
二、 癫痫的免疫学
自从1969年Walker首先提出免疫机制可能参与癫痫的发病机制假说以来，随着现代免疫学技术的迅速发展，国内外已用多种免疫技术成功地产生癫痫动物实验模型，同时在临床研究中亦已证实一些癫痫患者在治疗前后确实存在有多种免疫异常。
（一） 免疫性癫痫实验模型
1． 应用鸡蛋清和兔抗血清加上佐剂注入猴子的大脑皮层，可使猴发生抽搐。这是由于脑的癫痫病灶局部有突触后膜破坏，释放出自身抗原，原免疫荧光检查可证实该处有抗突触后膜抗体存在。
2． 应用钴粉埋入实验动物的大脑皮层，24小时后，脑电图上出现痫样放电，甚至出现癫痫发作。若在埋入钴粉后使用免疫抑制剂，如环磷酰胺等治疗，则可减轻脑电图及组织学的改变。钴可使脑组织释放出髓鞘，神经细胞膜和其它特异性蛋白等，机体产生这些产物的抗体而发生自身免疫。
3． 用大脑皮层局部冷冻产生的动物实验性癫痫中，脑组织抗原释放入全身血循环，以补体结合实验测定实验前后血清中脑抗原的含量，发现实验后脑抗原含量明显增高，并可测出抗脑组织抗体。将抗脑或抗突触血清注入鼠、兔和猴的脑室、硬膜下和皮层内，可引起反复的癫痫样发作，并可在脑电图上记录出此癫痫样活动。如用生理盐水或非免疫血清注射，则无此变化。
4． 从脑突触分离出抗类肌纤凝蛋白和抗神经节苷脂血清作鼠皮层注射可引起脑电图上反复局灶性棘波活动，并向同侧或两侧半球播散。
5． 以氢氧化铝注入一侧猴脑某部可发生癫痫灶，同样可释放为脑组织破坏时放出的自身抗原所相应产生的自身抗体。同时若将脑中线的联合纤维切断，仍可在对侧相应区域产生相应相似的病灶，这说明此相应病灶的产生与抗原体的特异性有关，而与联合纤维投射无关。
（二） 癫痫患者的免疫异常
1． 非药物性免疫异常：某些癫痫患者在抗癫痫药物治疗前就有选择性IgA缺乏症，即血清IgA浓度<50ml/L，而无其它免疫球蛋白缺陷和细胞免疫功能的异常。这种情况下在正常人群中发生率仅为1：500~600。有学者前瞻性观察32例服用苯妥英钠治疗的癫痫病人，其中5例在治疗前就有血清IgA降低，其发生率明显高于正常人群。此5例在患儿期均有高热惊厥史，其中1例发生颞叶癫痫，这有可能是免疫缺陷的人群，易发生感染，以致高热惊厥，而惊厥又可使脑缺氧损伤而致颞叶癫痫或其它类型癫痫灶的可能性。
2． 药物性免疫异常：血清免疫球蛋白：某些抗癫痫药物可使服用者发生免疫功能异常。有学者对118例癫痫患者应用苯妥英钠治疗观察对免疫球蛋白、补体和抗核抗体的影响进行了长达5年的前瞻性研究。病人分为特发性癫痫、继发性癫痫和有神经症状无癫痫发作者3组，在苯妥英钠治疗前用于控制IgA生在的细胞。有学者从淋巴细胞培养过程中观察了IgA的释放，结果提示苯妥英钠对某些病人的作用可能是使分泌IgA的能力产生缺损，使之不能正常地分泌IgA。根据免疫荧光研究显示在应用苯妥英钠后有IgA缺乏的病人，肠粘膜活检中发现含有IgA的浆细胞数量减少。另有人将IgA缺乏症的癫痫患者的T、B淋巴细胞进行共同培养，以研究有关T淋巴细胞亚群在介入苯妥英钠诱导IgA缺乏中的作用，结论是药物诱导的IgA缺乏因素是复杂多样的，某种情况下调节性T细胞的异常可能有影响作用，并认为不仅仅辅助性T细胞的功能紊乱，而且在终末B细胞分化时，抑制性作用的增加也介入了苯妥英钠引起IgA缺乏的机制。另有人认为某些抗癫痫药物可能抑制淋巴细胞中DNA的合成。
药物治疗中癫痫患者的抗感染力：原发性IgA缺乏症常常伴有各种临床症状，常见的有反复的上呼吸道感染、自身免疫性疾病、变态反应、胃肠道障碍以及恶性病变等。对于感染疾病的易感性增加推测是由于在粘膜内缺乏IgA的抵抗能力。一些研究者已经发现在苯妥英钠治疗的癫痫患者对于某些病毒和细菌抗原的抗体产生减少，他们发现这些病人对风疹、巨细胞病毒以及伤寒杆菌的抗体产生比正常人减少，认为这种免疫缺陷是与药物相关的。
自身抗体：多种抗癫痫药皆可引起病人血清自身抗体滴度的升高，如苯妥英钠、乙琥胺、苯巴比妥、甲妥英、三甲双酮、酰胺咪嗪和扑痫酮等，其中最常见的是苯妥英钠和乙琥胺。据报道抗癫痫药治疗后血清自身抗体阳性率为26%，而对照组仅为3.8%。有学者在对52例癫痫患者抗核抗体的测定中，阳性者22例，正常人抗核抗体的阳性率低于10%。且无论用药与否均可出现抗核抗体，但用药组出现抗核抗体多于未用药组。另又对113例癫痫患者进行抗脑组织抗体的测定，癫痫组抗脑组织抗体阳性率为42.8%，显著高于对照组的阳性率8.33%。周盛年等测定101例癫痫患者血清中抗脑组织抗体的阳性率为54.5%。以上资料可以提示癫痫的免疫反应主要是针对脑的。至于抗脑组织抗体产生的机制尚未完全明白，根据国外动物实验以及临床实验资料可以推测：癫痫患者一部分病人分泌型IgA减少，大量外界蛋白通过粘膜进入机体，再由于蛋白间的交叉反应而产生抗脑组织抗体，或由于其它各种不同的病因，使脑组织和血-脑屏障被破坏，原来封闭的脑组织暴露从而激发了机体免疫器官产生相应的抗脑组织抗体，抗体作用于突触部位，封闭了抑制性的传异受体，使神经冲动更易传递，于是发生了异常的癫痫放电。
3． 细胞免疫功能异常：Andersen认为抗癫痫药可使某些病人T细胞功能缺陷而产生免疫球蛋白的异常和自身抗体。如服用苯妥英钠和酰胺咪嗪可发生循环中T淋巴细胞减少。Fontana等报道约半数癫痫病人有E-玫瑰花环降低。又有人对54例服用苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙琥胺、安定的患者进行研究，其中41例淋巴细胞转化率减低，有近50%的患者显示玫瑰花环形成率低于正常。
用抗血清测定癫痫病人血中表面具有IgA的B细胞数增多，这提示癫痫病人有B细胞向产生IgA的浆细胞的转化过程障碍，所以癫痫病人血清IgA降低可能与产生IgA的细胞少，IgA产生减少和抗IgA抗体使IgA降解加速关有。
关于癫痫患者的T淋巴细胞亚群改变，有学者用间接荧光法测定54例癫痫患者外周血T淋巴细胞亚群分布，与正常对照组比较，发现癫痫患者总T细胞、T4细胞均显著降低，T8细胞显著增高，因此T4/T8比值显著降低。
4． 循环免疫复合物：近些年来的研究表明，循环免疫复合物（CIC）参与系统性红斑狼疮、风湿性关节炎、肾小球肾炎、某些血管炎的病理过程，同时也参与一些神经系统疾病过程，如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、格林-巴利综合症、重症肌无力等，但是CIC与癫痫的关系报道较少。我国一组研究人员用三种办法同时检测100例癫痫患者血清CIC，实验结果表明癫痫病人血清CIC浓度明显高于健康对照组，与国内外文献报告的结果相近似，说明癫痫患者血清中确实存在不同于健康人的抗原抗体反应，这种反应有可能就是癫痫发作所产生血液中脑抗原与脑抗体的反应。因为癫痫发作时癫痫灶附近脑细胞异常放电，脑组强代谢增强，脑缺氧，能量利用障碍，酸碱平衡失调，血脑民间障通透性明显增加等，脑抗体逸入血液中与业已存在特异性抗体反应，使癫痫患者血液中CIC升高，另外还发现复杂部分发作和全身强直一阵挛发作的血清CIC升高更为明显。
关于癫痫患者血清IgA与HLA的关系，国内外亦有报道，其中有三组研究报告中均显示HLA-A2在苯妥英钠所引起的IgA的缺乏者中明显增高。国内孟昭义等报道54例癫痫患者免疫球蛋白测定结果同时做了3HLA分型，结果是18例HLA-A2抗原阳性服苯妥英钠组血清IgA明显降低，而HLA-A2抗原阳性服其它抗癫痫药组以及HLA-A2抗原阴性服苯妥英钠组的免疫球蛋白均无明显改变。因此他们认为服用苯妥英钠而发展到IgA缺乏的倾向是由遗传因素决定的。
三、 癫痫的神经生化及分子生物研究
癫痫的现代研究涉及到流行病学、遗传学、形态学、免疫学等方面。近年来，癫痫的神经生化及分子生物学领域的研究进展尤为引人瞩目。在对经典神经递质，诸如乙酰胆碱（Ach）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羚色胺（5-HT）、氨基酸类递质和受体，以及钙离子、自由基、一氧化氮在癫痫发病中的作用机理进行了大量研究的基础上，近些年来，在神经系统中发现不少具有生物活性的肽类物质也参与神经信息的传递，该类物质称为神经肽。因这些多肽具有神经作用并在神经系统内有特异分布，亦称为神经多肽。以神经肽作为递质的神经称为肽能神经，它与经典的肾上腺能神经、胆碱能神经共同调节机体的各项活动，因而又称之?quot;植物性神经的第三分支"。神经肽和肽能神经是70年代末出现的两个新概念。神经肽在脑功能活动中的重要性日益受到人们注意，许多神经科学家认为，除了经典递质之外，广泛分布于神经系统内的神经肽也是神经递质和调质。神经肽与癫痫发作的密切关系逐渐得到重视。
目前人们对癫痫发生、发展和自限过程中神经肽及神经肽前体含量和基因表达等方面，积累了一些资料。但实验观察结果不尽一致，有必要进一步证实和阐明。而且现有研究多局限于单一社经肽和有物探讨。由于体内神经系统是一个复杂的网络结构，常常是多种神经肽共同作用后产生某一功能改变。显而易见，几种或多种神经肽之间引互作用及机制的研究，还是个有待于加强的薄弱环节。此外，对PTZ点燃大鼠癫痫模型神经肽前mRNA表达结合起来研究的报道。中药对神经肽作用方面的实验研究更尚未见到。随着神经肽研究的进一步深入完善，对癫痫发病机理的探讨和防治必然会产生重要作用。
癫痫发病假说可分为化学突触机制和非突触机制两大类，前者如反复发作的兴奋和抑制，后者如通过裂隙接头偶联的电紧张，电场效应（神经元间接触的传导）和离子间作用（如细胞K2+和Ca2+的更替），这些假说机制要能参与了癫痫发作活动的超兴奋性和超同步化。癫痫的脑内分子生化基础是近10年来癫痫发病机理研究的重点，尤其是氨基酸类神经递质的兴奋和抑制作用逐渐得到人们的认可，钙调素在癫痫发病的病理生理机制中的媒介作用也受到人们的重视，同时，生长抑素和一氧化氮作为新近重视的神经递质而成为人们探索癫痫发病机理的新近重视的神经递质而成为人们探索癫痫发病机理的新领域。
目前把脑内氨基酸类神经递质分为兴奋和抑制性两大类，主要的抑制性氨基酸神经递质有r-氨基丁酸（GABA），甘氨酸（GLY）和牛磺酸（Tau）。GABA在大脑皮层、海马、丘脑、基底神经节和小脑中起重要作用，Gly对脊髓和脑干的功能有明显的抑制性影响，Tau对脑的抑制过程也可能有一定影响。现在已经清楚：抑制性和兴奋性氨基酸类神经递质活性之间的平衡对正常的神经生理功芊浅Ｖ匾⒖赡茉隈拆锊±硇纬珊涂赡苄灾瘟浦邪缪莨丶巧?br> 钙调素是人体一种重要的钙结合蛋白。Ca2+参与许多生理活动，在中枢神经系统中，Ca2+与神经递质释放及突触效能的变化、学习与记忆等密切相关。钙调素作为Ca2+细胞内受体，是协助Ca2+完成各种生理功能的媒价。钙调素通过调节Ca2+和酶及结构蛋白间的作用控制基本的细胞功能。钙调素调节神经细胞的兴奋性，与癫痫发病具有密切关系。
一氧化痰（NO）是近年来生物科学研究的热点，NO被认为是一种不稳定且是有毒性的小分子，也是烟草烟雾和空气中的一种环境污染物。1987年，人们发现血管内皮细胞能产生NO，NO参与多种生理机制，如血管内皮细胞产生NO引起血管舒张；巨噬细胞合成的NO是细胞毒素；近年来人们报道NO能调节神经元功能。NO是兼有细胞信使和神经递质作用的气体物质，癫痫发病过程中NO的影响与作用近年来也得到了人们的重视。
体内可能存在多种癫痫发病机制，目前各种假说都从一个侧面研究了癫痫发病的病因，发作机理及发作后的脑损害，并深入到分子水平。其中对氨基酸类神经递质及其受体的研究最为丰富和深入，CaM，SS，NO也在癫痫发病中占有一定地位。同时，氨基酸，CaM，SS，NO等机制又相互作用和影响，构成复杂的神经信息联系，可能协同参与发病过程。癫痫发病机制的研究丰富了人们对癫痫本质的认识，也为人们筛选、设计抗癫痫药，研究抗癫痫药之间的相互作用提供了思路和方法。
四、 癫痫的诊断与分类研究
癫痫的诊断以前是根据病人或家属的描述作出癫痫发作类型的诊断。但一个完整的诊断包括三个层次的诊断，即是否为癫痫、发作类型和癫痫的类型。其中发作类型的诊断不仅依靠病人或家属的描述，还应根据发作期表现、发作期脑电图表现。癫痫诊断程序上的进步是癫痫学进展在临床方面的集中表现，对癫痫病人的治疗和预后判断有重要价值。这种进步的关键取决于电视脑电图技术和脑深部电极技术的应用。
电视脑电图技术，即脑电图-电视录像监视记录技术，是一种将摄影镜头监视到病人活动（或发作）情况和脑电图同步显示于同一画面并进行记录和分析的系统。其最突出的功能是，在记录脑电图的同时客观地记录和再现病人的发作情况，使医生能根据客观录像记录来了解发作情况，并在观察到发作的同时了解其大脑中的根本变化--癫痫的放电过程。这对现代癫痫的发展起了决定作用。其主要作用于对癫痫的诊断和对脑功能的研究。
由于该技术能同时记录发作期表现和脑电图改变，对诊断、鉴别诊断及治疗的选择、术前定位等都是必不可缺的。这在发达国家和地区已是常规的检查，如果能适当延长记录时间，加上一定的诱发试验（常用的为睡眠诱发），在相当多的病人中可记录到发作期异常。在癫痫病人的术前评价中则常与深部脑电图同时应用，作长时间的监测（1~2周）。
从发作的表现和相应的脑电过程的关系方面，该技术可分析得知有关脑部位的功能，特别是与深部脑电图技术同时应用，可精确地记录脑内特定结构电活动的起源、扩散过程和相应的表现。
脑深部电极技术又称立体脑电图，是将一组特制的电极埋入脑内某结构内和周围，以及一定的皮层范围内，记录癫痫或其它脑电活动信号的起源和演变、传播情况，以便精确地了解发作期或其它情况下的脑电过程。目前临床上用得最多的是颞叶癫痫的术前定位，同时也得到了一些宝贵的脑电信号与相应脑功能的资料。
脑影像学技术：MRI能在癫痫病人中发现许多以前用其它方法不能显示的微小病灶，对癫痫的病因诊断及定位具有重要意义，其突出优势表现在对颞叶癫痫和灰质异位的诊断。
颞叶癫痫是一种很常见的癫痫类型，而颞叶位于中颅窝，CT等影像学检查显示效果欠佳。MRI，特别是冠状切面和定量技术对显示颞叶的病变有明显的优势。在颞叶癫痫70%~80%为内侧颞叶即海马、杏仁核病变所致，行MRI检查时，应常规作冠状面扫描，并最好测量海马体积。有人报道这样发现海马病变的敏感性可达76%~93%，特异性为86%~100%。其标准为海马体积变小，并在缩小的海马区出现T2加权高信号。颞叶中央部位T2高信号、一侧颞叶缩小、大脑外侧裂垂直化和颞叶内侧灰白质界线消失，可作为诊断海马硬化的软指标。
CT和MRI的应用使灰质异位的报道日益增加，特别是MRI有较强的灰白质分辨能力，同时具有多方向扫描能力，特别适合于灰质异常的检查。目前发现，不单是多种儿童癫痫是灰质异位所致，不少成人癫痫也与其密切相关。
灰质异位是神经元移行异常的一种。在大脑的发育过程中皮质的神经元来自胚胎脑室表面的增值区的神经母细胞，通过移行在胚龄6个月时才形成大脑皮层的6层结构。此过程中的任何有害因素使移行过程受损，都可造成皮质发育畸形（或称神经元移行异常），并可能形成癫痫灶。畸形的程度和类型主要取决于移行受损的时间，如果某处的移行过程完全没有发生，则在该处出现裂隙，形成分裂脑畸形；当较晚移行的神经元受阻时，则出现巨脑畸形和无脑回畸形。如果神经元已到达皮质但空间分布异常，则为多小脑回畸形。移行的神经元中途受阻而没达到皮质，则为灰质异位。明显的发育畸形在CT上也可显示，但多小脑回畸形和大多数的灰质异位常需MRI检查才能发现。
灰质异位根据形态分结节型和板型，病灶的密度与皮质相同。结节型病灶多位于室管膜下区，尤以侧脑室前后明显，常向皮质方向延伸或皮质相连，明显的病灶在CT上也可显示。板型病灶常沿脑室至皮质方向呈岛状分布，可完全包在白质内或呈桥形将室管膜与脑外层连接，也可在侧室与皮质之间双侧对称性地形成"双皮质征"。灰质异位可与其它脑发育畸形，如胼胝体缺如等同时存在，影像学上一般不难识别。临床上常表现为不同程度的智力损害、神经系统体征和任何形式、任何发病年龄的癫痫发作。甚至也可表现为良性癫痫。一般婴儿期起病的多为较严重的癫痫，尽管临床表现的严重性与病理异常的范围和程度不一定直接相关。
癫痫诊断程序中的第三步即为癫痫类型的诊断，相当于疾病诊断。在癫痫这一大组疾病中，某些类型可看作是独立的疾病类型，因其除有独特的临床特征外，其病因、预后亦有一定的特异性，而某些类型只能作为综合片诊断。在明确为癫痫及其发作类型后，则应结合其它方面的资料，根据ICE作出癫痫类型的诊断。应考虑以下几个方面。
发作类型：是确定癫痫类型的重要依据。在某些情况下，发作类型明确后癫痫类型可基本确定，如主要表现为典型失神发作的患儿基本可诊断为儿童失神性癫痫。而有些发作类型则无特异性，可见于任何类型的癫痫，如强直一阵挛性发作。
发作的时间规律和诱发因素 如良性中央回癫痫的发作最易出现在睡眠初期，闪光刺激敏感性具有遗传性等。
起病年龄 相当一部分癫痫或癫痫综合征均有其特定的起病年龄范围，ICE中各大类下各类癫痫就是按起病年龄顺序排序排列的。
家族史 特发性癫痫病人不少有癫痫或癫痫倾向的家族史，对癫痫有一定的意义。
神经系统病灶的定位及定性 继发性癫痫病人需进一步检查（包括MRI），作出定位、定性的诊断。
脑电图特征 不少癫痫或癫痫综合症患者都有其特征的脑电图改变，为癫痫诊断中必备依据
对药物的反应及转归，是诊断的重要依据，有时还可帮助判断是否正确。
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